公元前138年，张骞奉汉武帝之命出使大月氏，中途遭匈奴扣留，至公元前126年方归。公元前119年，汉武帝再派张骞西去联络伊犁河流域的乌孙，同时分派副使赴大宛(今费尔干纳盆地)和康居(约在今巴尔喀什湖与咸海间)、大月氏(阿姆河中上游)、大夏(巴克特里亚)、安息(帕提亚)、身毒(天竺)各国。司马迁《史记·大宛传》称他的两次出使为“凿空”，其意是他第一次走通了前人未曾开通的道路。
从公元前2世纪开始，在我国西汉时期，据《汉书·地理志》记载，丝绸之路已有南北两道。公元3世纪以前，天山以南两道，以南道较为繁荣。公元3世纪至5世纪，两晋南北朝时期，以天山以北的通道最为昌盛。据《汉书·地理志》记载，汉代还有一条通往西方的海上丝绸之路。
中国除出口大量丝绸之外，还输出铁器、镍、贵重金属、铜器、漆器、杏桃和甘蔗等到中亚、西亚直到罗马。中国从中亚以西输入毛织品、玻璃、宝石、玛瑙、香料和化妆品，特别重要的是从大宛输入汗血马、天马;中亚各国的葡萄、苜蓿、蚕豆、石榴、番红花、芝麻、胡萝卜和黄瓜等植物，都传到中国。从西域和伊朗传入中国的，还有箜篌、琵琶、筚篥等乐器及绘画、雕刻、图案设计等技艺。安息和罗马的毛织品、玻璃也源源东来。